Los grupos de células que se asemejan al cultivo de revestimiento uterino con células de soporte en un hidrogel sintético.Crédito: Juan Gnecco, Linda G. Griffith
En 2017, Ashley Moffett, inmunóloga reproductiva, caminó hacia la farmacia cerca de su laboratorio en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, para comprar una prueba de embarazo. Pero no fue para Moffett. Su postdoc, Margherita Turco, había creado lo que ella pensó que podría ser el primer grupo de células capaz de imitar el tejido del placenta – Un organoide placentario. Pero ella necesitaba una forma de estar segura.
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«Debemos hacer una prueba de embarazo con ellos», dijo Moffett.
Si Turco fuera correcto, la bola de células en miniatura que había creado secretaría HCG, la hormona que desencadena una prueba de embarazo positiva. «Tomé el palo, lo puse y fue positivo», dice Turco, ahora biólogo reproductivo del Instituto Friedrich Miescher para la Investigación Biomédica en Basilea, Suiza. «Fue la mejor celebración».
Los científicos hacen organoides como esta al igualar las células madre para crecer en una sustancia gelatina y autoensamblar en grupos de tejido. Las bolas de células típicamente huecas o sólidas no se parecen en nada a órganos reales. Pero sí toman aspectos clave del órgano que deben representar: hígado, cerebro, pulmón o estómago, por ejemplo.
Los mini organes tienen la ventaja de ser más realistas que un cultivo celular 2D: el convencional in vitro caballos de batalla, porque se comportan más como el tejido. Las células dividen, diferencian, se comunican, responden a su entorno y, al igual que en un órgano real, mueren. Y, debido a que contienen células humanas, pueden ser más representativas que muchos modelos animales. «Los animales son buenos modelos en las generalidades, pero comienzan a caer en los detalles», dice Linda Griffith, ingeniera biológica del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge.
Durante la última década, la investigación organoide ha explotado. Los investigadores los han usado para estudiar el desarrollo temprano del cerebro, Prueba de terapias contra el cáncer y mucho más. Y estos modelos 3D pueden ser aún más cruciales a medida que las agencias estadounidenses, incluidos los Institutos Nacionales de Salud, la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Agencia de Protección Ambiental, tienen como objetivo alejarse de las pruebas con animales.
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Ahora los investigadores están utilizando organoides para estudiar la reproducción femenina, un área en la que los modelos animales pueden ser especialmente limitados. Ratones de laboratorio, por ejemplo, No menstrúes. Y sus placentas no se desarrollan de la misma manera que las placentas humanas. Ese desafío, junto con un histórico Falta de fondos para la investigación de la salud de las mujeresha dejado preguntas básicas sin respuesta.
«Realmente lo veo como un modelo poderoso para hacer ciencia», dice Mirjana Kessler, bióloga de células de la Universidad Ludwig Maximilian de Munich en Alemania, quien ha desarrollado un organoide que imita el tubo de Falopio1 y un biobanco de organoides de cáncer de ovario2.
Los organoides de la placenta, el endometrio, el ovario y la vagina podrían ayudar a revelar cómo funcionan estos órganos y qué sucede cuando las cosas salen mal.
«Hay mucho trabajo por hacer para comprender la biología normal», dice Turco.
La placenta invade
La placenta juega un papel clave en la salud materna durante el embarazo. Los humanos no son la única especie que desarrolla una placenta, pero la «placenta humana es bastante diferente a la mayoría de las otras especies, incluso primates, aparte de los simios», dice Moffett. Los ratones y los humanos, por ejemplo, tienen placentas que invaden el revestimiento uterino, pero el momento del desarrollo y la profundidad de la invasión difieren. No está claro exactamente lo que sucede durante los primeros días del desarrollo placentario, pero los problemas en esta etapa pueden tener graves consecuencias más tarde.
Uno de los primeros trabajos de la placenta es crear un vínculo entre la madre y el embrión en desarrollo. Para hacer esto, la placenta invade las arterias espirales que alimentan el útero3. Las células invasoras abren las arterias, «esencialmente haciendo un canal para que mamá pueda proporcionar lo que necesita a través de su suministro de sangre», dice Victoria Roberts, bióloga del desarrollo del Centro Nacional de Investigación de Primates de Oregón en Beaverton. (Naturaleza Reconoce que los hombres transgénero y las personas no binarias pueden tener órganos reproductivos femeninos y pueden quedar embarazadas. 'Madre' se usa en este artículo para reflejar el lenguaje utilizado por el campo).
El proceso puede ser mortal si sale mal. Si la placenta invade demasiado profundamente, una condición llamada placenta acreta, la futura madre puede perder demasiada sangre durante el nacimiento. Y si el órgano no invade lo suficientemente profundo, entonces el feto podría no obtener suficientes nutrientes para mantener su crecimiento.
Los organoides hechos de células placentarias pueden ayudar a revelar cómo el órgano invade el revestimiento uterino.Crédito: Turco Lab, Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
La invasión superficial también puede afectar la salud de la madre. Cuando la placenta no tiene suficiente sangre, la investigación sugiere que puede inflamarse y secretar factores dañinos en la sangre de la madre que se desencadenan preeclampsiauna condición caracterizada por la acumulación de proteínas en la sangre y la presión arterial peligrosamente alta4. En todo el mundo, el 2 a 8% de las personas embarazadas desarrollan la afección. «Es una complicación de embarazo muy grave que queda en silencio y sin ser detectada hasta muy tarde en el embarazo», dice Quinton Smith, un ingeniero químico de la Universidad de California, Irvine. La única forma de curar la condición es entregar al bebé, incluso si eso significa un parto prematuro.
Para comprender mejor la condición, Smith, Turco y otros investigadores están utilizando organoides hechos de células placentarias llamados trofoblastos para modelar los procesos moleculares involucrados. Turco se centra en la biología básica de cómo se regula la invasión, un proceso que parece estar controlado tanto por el feto como por la madre. «Tiene que ser un compromiso», dice Moffett. «Es un diálogo absoluto».
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Ese diálogo parece estar sucediendo entre la placenta y el revestimiento uterino. Como un caso en cuestión, cuando un embrión implante en algún lugar el revestimiento no existe, en una cicatriz dejada por un parto cesárea anterior o en un trompa de Falopio, por ejemplo, «no hay control de la invasión en absoluto», dice Turco.
La investigación sugiere que las células inmunes llamadas células asesinas naturales uterinas tienen un papel clave en esta conversación. Las células no matan, sino que envían señales químicas que ayudan a regular la invasión del revestimiento uterino.
Cuando Turco, Moffett y sus colegas expusieron las mini placentas a estas señales químicas y analizaron qué genes expresaron las células, descubrieron que muchos estaban asociados con la preeclampsia5.
«Estoy seguro de que no es toda la historia», dice Moffett. «Pero le muestra cómo puede usar esos organoides para hacer estas preguntas fundamentales sobre el embarazo humano».
Imitando la menstruación
El primer intento de Turco de crear una mini placenta en 2016 no fue según lo planeado. El tejido placentario con el que estaba trabajando contenía no solo trofoblastos, sino también algunas células maternas deshonestas del endometrio, el revestimiento uterino que se acumula y luego se desprende cada mes durante la menstruación. Esas células maternas «seguían creciendo y asumiendo el control», dice ella. «Fue un revés en ese momento».
Pero ahora Turco lo ve como un descubrimiento maravilloso, porque en cambio cultivó organoides que representan el endometrio6. Esto, junto con otro modelo endometrial publicado en el mismo año7realmente abrió la puerta a todos los demás, dice Griffith.
Griffith ha estado estudiando el endometrio durante más de una década. La investigación es personal. Cuando Griffith llegó a la pubertad, desarrolló una condición debilitante llamada endometriosis. La enfermedad, que afecta a aproximadamente el 10% de las personas con un útero que son de edad reproductiva, ocurre cuando el tejido similar al endometrio crece en lugares a los que no pertenece.
Debido a que este tejido está atrapado dentro del cuerpo, no se puede arrojar correctamente. En cambio, puede irritar el tejido sano circundante, causando inflamación, dolor y tejido cicatricial. Aunque las terapias existentes abordan algunos de los síntomas, no proporcionan una cura.
Los organoides típicamente se cultivan en Matrigel, una sustancia de forma gelatina extraída de células tumorales de ratón que permite que las células se ensamblen en estructuras 3D. Griffith quería poner células epiteliales, que componen el revestimiento uterino, con células estromales que admiten ese revestimiento. En el cuerpo, estas células deben comunicarse entre sí para lograr los cambios que ocurren con el ciclo mensual. Pero Matrigel está lleno de proteínas que pueden obstaculizar la comunicación de células a células. Entonces Griffith y sus colegas desarrollaron un hidrogel que es completamente sintético8.
El equipo de Griffith también ha estado trabajando en el siguiente paso, un modelo de tejido endometrial anormal que los investigadores pueden usar para probar terapias para la afección. Debido a que los vasos sanguíneos son cruciales para mantener este tejido, Griffith sabía que quería incluirlos. Para hacer esto, ella y sus colegas colocaron el organoide en un chip microfluídico rodeado de células que forman vasos sanguíneos. «Entregamos todas estas células juntas al principio en un gel, y los vasos sanguíneos se forman espontáneamente», dice ella. «Entonces los organoides se convierten en estructuras similares a la lesión», agrega. «En realidad es un poco salvaje».
Griffith y su equipo han creado estos sistemas modelo a partir de las células de aproximadamente una docena de personas con endometriosis, y están comenzando a usarlos para probar compuestos que podrían ser terapias prometedoras para la afección.
Mientras tanto, Turco ha desarrollado su organoide endometrial en un modelo de menstruación9. Su equipo trató los organoides endometriales con hormonas para imitar lo que sucede cuando el revestimiento endometrial se está regenerando. Luego, los investigadores detuvieron las hormonas para imitar el inicio de la menstruación. En el útero, el revestimiento se rompe naturalmente. En el modelo, sin embargo, los investigadores rompen los organoides mecánicamente. Cuando las células se vuelven a colocar en un gel, la reforma de los organoides. «Y puedes seguir haciendo esto una y otra vez», dice ella.
