En abril pasado, la neurocientífica Sue Grigson recibió un correo electrónico de un hombre que detallaba su lucha de años para dejar la adicción, primero a los opioides y luego a los mismos medicamentos destinados a ayudarlo a dejar de fumar.
El hombre se topó con una investigación de Grigson, que sugería que ciertos medicamentos contra la obesidad podrían ayudar a reducir la adicción de las ratas a drogas como la heroína y el fentanilo. Decidió intentar dejar de fumar nuevamente, esta vez mientras tomaba semaglutida, el exitoso medicamento GLP-1, más conocido como Ozempic. «Fue entonces cuando me escribió», dice Grigson, que trabaja en la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Pensilvania en Hershey. «Dijo que estaba libre de drogas y alcohol por primera vez en su vida adulta».
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Historias como ésta se han difundido rápidamente en los últimos años a través de foros en línea, clínicas de pérdida de peso y titulares de noticias. Describen a personas que toman diabetes y medicamentos para bajar de peso como semaglutida (también comercializada como Wegovy) y tirzepatida (vendida como Mounjaro o Zepbound) que de repente se encuentran capaces de deshacerse de adicciones de larga data a los cigarrillos, el alcohol y otras drogas. Y ahora, los datos clínicos están empezando a respaldarlos.
A principios de este año, un equipo dirigido por Christian Hendershot, psicólogo que ahora trabaja en la Universidad del Sur de California en Los Ángeles, informó en un ensayo aleatorio histórico que las inyecciones semanales de semaglutida reducían el consumo de alcohol.1 – una demostración clave de que las drogas GLP-1 pueden alterar el comportamiento adictivo en personas con un trastorno por uso de sustancias. Actualmente se están llevando a cabo en todo el mundo más de una docena de estudios clínicos aleatorios que prueban drogas GLP-1 para la adicción, y se esperan algunos resultados en los próximos meses.
Mientras tanto, los neurocientíficos están investigando cómo los medicamentos para bajar de peso suprimen la adicción al actuar sobre los receptores hormonales en las regiones del cerebro que controlan el deseo, la recompensa y la motivación. Están descubriendo que las terapias con GLP-1 ayudan a mitigar los impulsos de alcohol, opioides, nicotina y cocaína a través de algunas de las mismas vías cerebrales que también calmar las señales de hambre y comer en exceso. «Al final del día, el sistema neurobiológico que se activa mediante sustancias gratificantes (comida, sexo, drogas, rock and roll) es el mismo sistema», dice Roger McIntyre, psicofarmacólogo de la Universidad de Toronto en Canadá. Y algunos investigadores están probando si, al influir en los circuitos cerebrales relacionados con la recompensa, los medicamentos también podrían ayudar con la demencia y la depresión.
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La investigación aún se encuentra en sus primeras etapas, advierten los científicos. «Primero debemos averiguar si es eficaz y seguro», dice W. Kyle Simmons, especialista en neuroimagen de la Universidad Estatal de Oklahoma en Tulsa, que dirige un ensayo de GLP-1 para la reducción del alcohol.
Pero algunos investigadores y médicos están entusiasmados. Ninguna clase verdaderamente nueva de medicina contra las adicciones ha obtenido la aprobación de los reguladores en décadas, dice Elisabet Jerlhag Holm, bióloga de adicciones de la Universidad de Gotemburgo en Suecia. Si los fármacos GLP-1 resultan eficaces en ensayos más amplios, afirma, “será una revolución”.
Laboratorio en el centro de atención
Fueron necesarios algunos años para que se generara el interés actual en torno a las drogas GLP-1 en la medicina de las adicciones. Los investigadores los desarrollaron originalmente para controlar el azúcar en sangre en personas con diabetes tipo 2 imitando la hormona GLP-1. Pronto quedó claro que las drogas podrían Frenar el apetito y promover la pérdida de peso.también. Actúan sobre los receptores hormonales ubicados en el páncreas y el intestino, donde ayudan a regular el azúcar en la sangre y señalar la saciedad, pero también en regiones clave del cerebro que controlan la recompensa y la motivación, reduciendo el deseo de comer alimentos sabrosos y cargados de calorías.
A principios de la década de 2010, Jerlhag Holm se preguntaba si las drogas podrían mitigar otros impulsos. Publicó un trío de artículos que demostraban que podían disminuir los antojos en ratas y ratones adictos al alcohol.2nicotina3 y estimulantes como anfetaminas y cocaína.4. Su equipo también mostró5 que la terapia con GLP-1 podría reducir los comportamientos animales que se asemejan a una recaída, que es cuando las personas vuelven a consumir drogas después de un período de abstinencia.
Algunas personas informan anecdóticamente que los medicamentos GLP-1 les están ayudando a dejar adicciones de larga data a la nicotina.Crédito: Tolga Akmen/AFP/Getty
Sin embargo, sus hallazgos apenas fueron reconocidos entre los investigadores de adicciones, dice, y las compañías farmacéuticas tampoco mostraron interés. «Estuve mucho tiempo solo», dice Jerlhag Holm.
Pero Lorenzo Leggio, médico científico de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos en Baltimore, Maryland, se dio cuenta del trabajo. También había estado siguiendo pistas de que el GLP-1 podría influir en el comportamiento adictivo y, en 2015, unió fuerzas con Jerlhag Holm para descubrir la primera evidencia de una conexión entre la hormona y la dependencia del alcohol en humanos. El equipo descubrió que una variante común del gen del receptor GLP-1 estaba relacionada con un mayor consumo de alcohol.6.
Utilizando tejido cerebral humano post mortem, el laboratorio de Leggio demostró más tarde que las personas con trastorno por consumo de alcohol tienen niveles elevados de receptores GLP-1 en regiones clave del cerebro relacionadas con la recompensa.7. Leggio sospecha que esto refleja una respuesta adaptativa: el alcohol reduce la producción de GLP-1 del cuerpo, por lo que el cerebro aumenta la expresión de los receptores de la hormona para preservar la sensibilidad a ella en los circuitos que gobiernan la recompensa y la motivación.
Estos resultados, junto con un número creciente de estudios en animales, solidificaron la conexión del GLP-1 con el comportamiento adictivo. Sin embargo, no fue hasta mayo de 2023 que la historia salió a la luz pública. El Atlántico La revista publicó un artículo sobre personas que tomaban semaglutida y dijeron que sus ganas de fumar o beber habían desaparecido. '¿Los científicos inventaron accidentalmente un medicamento contra la adicción?' estaba encabezado. “Ese fue definitivamente un punto de inflexión”, dice Leggio, quien de repente se encontró recibiendo llamadas de periodistas.
Sin embargo, los primeros ensayos rigurosos arrojaron resultados en gran medida decepcionantes. Un estudio de 2022 en Dinamarca, dirigido por el psiquiatra Anders Fink-Jensen de la Universidad de Copenhague, encontró que el tratamiento semanal con exenatida, un compuesto GLP-1 de «primera generación» utilizado desde 2005 para tratar la diabetes pero nunca aprobado para bajar de peso, no reducía sustancialmente el número de días de consumo excesivo de alcohol en personas diagnosticadas con dependencia del alcohol.8. Un ensayo realizado en 2023 en Suiza también encontró que dulaglutida, otro fármaco GLP-1 más antiguo, no ayudaba a las personas a dejar de fumar.9.
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Pero otros resultados sugirieron que los medicamentos podrían tener algún efecto. en un juicio10 En un estudio en el que participaron 20 personas con trastorno por consumo de opioides, dirigido por Grigson y el psicólogo Scott Bunce, también de la Universidad Estatal de Pensilvania, el tratamiento con liraglutida, otro fármaco GLP-1 de primera generación, redujo el deseo de opioides en aproximadamente un 40%. Y cuando el equipo de Fink-Jensen utilizó imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI) para observar los cerebros de las personas que tomaban exenatida en su ensayo clínico, observaron una actividad silenciosa en las regiones relacionadas con la recompensa cuando los participantes veían imágenes de bebidas alcohólicas.8.
Pero los fármacos de primera generación probados en estos estudios preliminares son mucho menos potentes que agentes como la semaglutida o la tirzepatida. Estos compuestos de segunda generación se unen más estrechamente al receptor GLP-1, permanecen activos en el cuerpo por más tiempo y han demostrado mayores beneficios en todo el mundo. gama de condiciones de salud. Entonces, ¿podrían estos últimos medicamentos cambiar el comportamiento de las personas que luchan contra el abuso de sustancias?
Atenuando el rumor
Eso es lo que los investigadores están examinando ahora en una serie de ensayos clínicos con resultados muy esperados. Fink-Jensen y sus colegas ya han probado si la dosis alta de semaglutida aprobada para bajar de peso puede reducir la ingesta de alcohol en 108 personas con trastorno por consumo de alcohol y obesidad, en un ensayo clínico que concluyó a principios de este año. Dice que los resultados deberían publicarse a principios de 2026.
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Mientras tanto, en los Estados Unidos, Leggio y Simmons lideran ensayos aleatorios independientes pero coordinados que prueban la semaglutida inyectada en bebedores moderados a empedernidos que cumplen con los criterios de diagnóstico de consumo problemático de alcohol. El ensayo de Leggio involucrará a 52 personas y probará la forma Wegovy en dosis altas del medicamento, mientras que el ensayo de Simmons, en el que participarán 80 personas, probará Ozempic en dosis más bajas, generalmente recetado para la diabetes. Y el psicólogo Joseph Schacht del Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado en Aurora ha estado realizando su propio ensayo sobre el alcohol con la versión oral de semaglutida (comercializada como Rybelsus). Al coordinar sus esfuerzos, los tres equipos esperan descubrir cómo las diferencias en la dosis y la administración afectan los resultados.
Schacht dice que las píldoras, aunque menos potentes que las inyecciones, podrían resultar más atractivas para las personas con adicción al alcohol, muchas de las cuales también tienen antecedentes de uso de drogas inyectables como el fentanilo. «Pueden tener miedo de las agujas, porque es una señal relacionada con el uso de drogas inyectables», dice.
En todos estos ensayos de semaglutida para la dependencia del alcohol, los equipos de investigación también están utilizando fMRI para capturar instantáneas del cerebro antes y después para mostrar cómo la droga altera las respuestas a indicaciones relacionadas con el alcohol, como bebidas o fotografías. Esto podría revelar si la droga interrumpe el deseo cerebral de consumir alcohol, y de qué manera, la sensación de «deseo» de búsqueda de recompensa que alimenta la adicción. Los resultados de las imágenes también podrían mostrar patrones de actividad cerebral que son más comunes en las personas que se benefician de la terapia con GLP-1 que en aquellas que no. «Esto puede darnos una mejor comprensión para quién funciona mejor el medicamento», dice Simmons.
Anatomía de la recompensa
Los investigadores ya están reconstruyendo una imagen de cómo actúan los fármacos GLP-1 en el sistema de recompensa del cerebro. Saben por modelos animales que las sustancias gratificantes (alcohol, nicotina, opioides, alimentos) activan circuitos neuronales similares. Esto vincula estructuras cerebrales profundas como el área tegmental ventral, donde se originan las neuronas que sintetizan el neurotransmisor dopamina, con el núcleo accumbens, donde llegan las señales de dopamina y se registran como placer. Normalmente, cada sorbo, bocanada o calada envía una descarga de dopamina gratificante a través de este circuito, enseñando al cerebro a querer más y reforzando el comportamiento adictivo.
Los receptores GLP-1 se encuentran en las neuronas de esta red y, cuando se activan, se cree que reducen el flujo de dopamina y otros mensajes químicos para hacer que las experiencias gratificantes parezcan menos convincentes. Cuando drogas como la semaglutida imitan al GLP-1, mitigan la respuesta de la dopamina y la compulsión de repetir el comportamiento adictivo se desvanece.
Las respuestas al estrés también entran en juego, según muestran los estudios en animales. Cuando las drogas activan los receptores GLP-1 en regiones del cerebro como la amígdala, ayudan a silenciar el aumento de las hormonas del estrés que acompañan a la ansiedad, la abstinencia y el deseo. Esta doble acción (calmar tanto el impulso como el malestar) podría ayudar a explicar por qué las terapias parecen reducir no sólo el consumo sino también las recaídas, al menos en roedores.
