La red neuronal en un páncreas sano (izquierda) y en un tumor pancreático (derecha).Crédito: Ref. 4
Cuando Jami Saloman dio capsaicina, la molécula que da a los pimientos su sabor característico, a ratones recién nacidos en 2015, esperaba que aliviaría el dolor de los tumores pancreáticos para los cuales los ratones fueron criados para desarrollar.
Los ratones tenían una mutación que está presente en el 90% de las personas con adenocarcinoma de páncreas (PDAC), la forma más letal de cáncer. Normalmente, estos ratones desarrollan lesiones precancerosas a las ocho semanas de edad y sobreviven poco más de un año. Saloman, que en ese momento era un investigador postdoctoral que estudiaba el dolor, sabía que altas dosis de capsaicina bloqueaban las señales nerviosas sensoriales y, por lo tanto, podrían bloquear el dolor del cáncer en ratones.
Perspectivas de la naturaleza: cáncer de páncreas
Sorprendentemente, parecía hacer mucho más que eso. Ninguno de los ratones que recibieron capsaicina desarrolló cáncer de páncreas, incluso después de casi 19 meses.1. «Quedamos realmente impactados», dice Saloman, quien ahora es neurobiólogo en la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania. Y “cambió por completo la trayectoria de mi carrera”, afirma.
Saloman se había topado con el campo de la neurociencia del cáncer, en el que los investigadores apenas comenzaban a investigar la relación entre el cáncer y el sistema nervioso. En lugar de estudiar el dolor, abrió un laboratorio para investigar qué hacen los nervios sensoriales en los espacios en los que crecen los cánceres, conocidos como microambiente tumoral.
Una década después, ella y otros investigadores han adquirido cierta comprensión de cómo los cánceres utilizan el sistema nervioso del cuerpo para sobrevivir, crecer y propagarse. El cáncer de páncreas es particularmente bueno en esto: las células cancerosas se propagan al sistema nervioso en casi todas las personas con la enfermedad. En comparación, en el caso del cáncer de colon, alrededor del 30% de las personas muestran signos de dicha invasión neuronal. Las células de cáncer de páncreas también sobreexpresan genes con funciones neuronales, influyen en la comunicación entre los nervios y el sistema inmunológico y toman aminoácidos de las neuronas. Al parecer, sin el sistema nervioso, el cáncer de páncreas sería una enfermedad completamente diferente y probablemente menos mortal.
Actualmente, sólo alrededor del 13% de las personas con cáncer de páncreas sobreviven cinco años después del diagnóstico, dice Elizabeth Jaffee, codirectora del Centro Skip Viragh de Investigación Clínica y Atención al Paciente del Cáncer de Páncreas de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. Pero una comprensión cada vez mayor del microambiente del tumor y la participación de las neuronas podría brindar una oportunidad para mejorarlo, afirma. «Esto conducirá a nuevas terapias».
Conexiones cáncer-nervios
Las primeras descripciones de invasión neuronal en personas con cáncer se remontan a más de un siglo. Pero fue necesaria la llegada de tecnologías modernas, como la secuenciación de ARN unicelular, modelos genéticos de ratón y la capacidad de aislar neuronas, para obtener una visión más completa de la capacidad del cáncer no sólo para invadir los nervios sino también para atraerlos.
Los investigadores ahora saben, por ejemplo, que incluso antes de que el cáncer se vuelva maligno, comienza a liberar proteínas llamadas factores de crecimiento nervioso. Estos atraen partes del sistema nervioso periférico que conectan los nervios de todo el cuerpo con el cerebro y la médula espinal. Los científicos también han descubierto que las células del cáncer de páncreas se adhieren a las células nerviosas y se encuentran en la médula espinal en etapas muy tempranas de la enfermedad, mucho antes de lo que normalmente se diría que se ha extendido más allá del páncreas, dice Saloman.
Las células cancerosas incluso forman conexiones con las células nerviosas que son similares a las sinapsis que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí, informaron investigadores.2. Estas pseudosinapsis proporcionan un neurotransmisor, llamado glutamato, que ayuda a que el cáncer crezca; los ratones que recibieron un fármaco que bloquea un receptor de ese transmisor sobrevivieron más tiempo con cáncer de páncreas. «Ahora tenemos un objetivo derivado del sistema nervioso, un objetivo realmente bueno», afirma Ekin Demir, jefe de cirugía pancreática de la Universidad Técnica de Munich en Alemania, quien contribuyó al descubrimiento de la liberación del factor de crecimiento nervioso.
Esto se alinea con hallazgos anteriores que muestran que PDAC se mantiene funcionando llamando a las neuronas. Por ejemplo, un estudio de 20203 que analizaron células PDAC humanas descubrieron que algunas no podían producir el aminoácido serina, que los tumores necesitan para el metabolismo y la supervivencia. Pero cuando esas células se cultivan en placas con axones de ratas productores de serina, prosperan. Al liberar factores de crecimiento nervioso y moléculas de guía axonal, los tumores PDAC pueden garantizar que su entorno esté densamente poblado de axones productores de serina, afirma Vera Thiel, investigadora del cáncer en el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DFKZ) en Heidelberg.
Vera Thiel (derecha) y su equipo han secuenciado miles de neuronas de tumores. Crédito: ©Carina C. Kircher/www.carinakircher.de
Sin embargo, los cuerpos celulares de esos nervios que irrigan el tumor se encuentran fuera del páncreas, lo que dificulta a los investigadores saber qué neuronas sustentan el cáncer. Para averiguarlo, Thiel desarrolló un método llamado Trace-n-Seq, en el que se inyecta un trazador azul en un órgano o tumor y viaja a lo largo de los axones y de regreso al núcleo de la célula nerviosa. Esto permite a los investigadores secuenciar genes que se expresan únicamente en aquellas neuronas que pueblan el tumor.
Thiel y sus colegas han secuenciado 4.000 neuronas de tumores y tejido pancreático sano. Descubrieron que las neuronas conectadas a las células cancerosas tienen diferentes perfiles de expresión genética4 de los de ratones sanos, lo que sugiere que el cáncer está reprogramando las neuronas.
Reclutamiento de refuerzos
Además de adherirse a los nervios y modificar su actividad genética, resulta que el cáncer de páncreas también adopta algunas habilidades de supervivencia que utilizan las neuronas, un fenómeno con el que se topó el biólogo especializado en cáncer Sohail Tavazoie de la Universidad Rockefeller de Nueva York.
Cuando Tavazoie comenzó una residencia en medicina interna en 2001, pensó que estaba dejando atrás su doctorado en neurociencia para siempre. Ver a sus pacientes morir de cáncer metastásico lo dejó devastado, por lo que se dedicó a comprender los genes que impulsan la propagación del tumor. Fue entonces cuando la neurociencia reapareció. Mientras investigaba las células de cáncer colorrectal, Tavazoie descubrió que las células tumorales en metástasis sobreexpresan5 un gen llamado CKB. Sabía que este gen ayudaba a las células cerebrales a sobrevivir a la falta de oxígeno o hipoxia, que es común en el interior de los tumores.
En trabajo publicado6 El año pasado, Tavazoie cultivó selectivamente líneas celulares de cáncer de páncreas que eran particularmente buenas para colonizar el hígado (las metástasis en el hígado son especialmente mortales). Descubrió que estas células sobreexpresan un gen diferente, llamado NPTX1que hace que las neuronas sean más resistentes a la hipoxia. «No puedo dejar el neuro. Vuelve y me persigue», dice Tavazoie.
Los investigadores están descubriendo que la conexión del cáncer de páncreas con el sistema nervioso se extiende más allá de la hipoxia. Este tipo de cáncer también podría imitar las estrategias que utilizan las células nerviosas para protegerse contra el daño que a veces inflige el sistema inmunológico mientras lucha contra infecciones e invasores extraños.
Esto también podría ayudar a explicar por qué la inmunoterapia (cuando el sistema inmunológico se activa contra las células tumorales) a menudo no tiene éxito en el cáncer de páncreas.
Después de que Brian Davis, colega de Saloman en la Universidad de Pittsburgh, presentara los datos sobre la capsaicina en una conferencia en 2016, le preguntaron si las neuronas sensoriales expresan proteínas de punto de control. Estas proteínas suprimen la actividad inmune y forman la base de la inmunoterapia contra el cáncer, pero, en ese momento, no estaban en el radar de Davis.
«Empezamos a mirar y, ¡santo, lo hacen! Realmente lo hacen», dice Davis. El hallazgo significó que las neuronas sensoriales tienen un mecanismo para suprimir el sistema inmunológico y protegerse a sí mismas y, a su vez, a cualquier célula cancerosa conectada, dice. Es una teoría que él, Saloman y otro colega denominaron «hipótesis del puerto seguro». Es otro ejemplo más de la capacidad del cáncer para utilizar los nervios para cooptar otros sistemas para su propia supervivencia, dice Davis: «Se necesita una aldea para producir un cáncer».
Otros grupos han descubierto de manera similar, por ejemplo, que las células de cáncer de páncreas se comunican con las neuronas del dolor a través de factores de crecimiento nervioso.7 para evitar que las células inmunitarias se infiltren en las células cancerosas. Las personas con PDAC cuyas células cancerosas tenían niveles más altos de un neuropéptido conocido por su papel en las migrañas tenían menos células inmunes que matan las células enfermas (incluidas, generalmente, las cancerosas), una mayor probabilidad de recaída y más dolor que las personas cuyas células tenían niveles más bajos de la proteína.
Para que todo esto tenga sentido, los investigadores necesitarán comprender cómo el sistema nervioso ayuda a que crezca el tejido sano, dice Demir, y cómo el cáncer de páncreas utiliza esos mecanismos. «Es hora de profundizar en esa dirección», afirma Demir. «Allí, las posibilidades pueden ser infinitas».
Traduciendo al tratamiento
La cantidad de interferencias entre el cáncer y los sistemas nervioso e inmunológico está impulsando a los investigadores a pensar en disciplinas que se cruzan. La neurociencia del cáncer, dice Davis, «es un desastre porque hay gente en neurociencia que no sabe mucho sobre el cáncer, hay gente en cáncer que no sabe nada sobre neurociencia, y hay inmunólogos que no saben nada sobre ambos».
Aun así, los investigadores están pensando en formas de aprovechar lo que saben para las terapias. Parece poco probable que apuntar a los nervios por sí solo contribuya mucho a mover la aguja, dice Jafee. La quimioterapia ya puede causar daños debilitantes a los nervios en personas con cáncer de páncreas y, sin embargo, el cáncer persiste. Pero las combinaciones de terapias, como las dirigidas a los nervios, podrían marcar la diferencia.
En ratones, por ejemplo, el fármaco de inmunoterapia nivolumab por sí solo no reduce el tamaño de los tumores de páncreas. Pero cuando Thiel y sus colegas combinaron el tratamiento contra el cáncer con una neurotoxina llamada 6-hidroxidopamina, que mata las neuronas, el tamaño del tumor se redujo casi seis veces.6. Probablemente esto se deba a que, sin señales de los nervios, las células inmunitarias podrían volver a entrar en el tumor. Los investigadores ahora están planeando un ensayo clínico que combinará la radiación que destruye los nervios con medicamentos de inmunoterapia.
Para muchos oncólogos, esta es la máxima promesa de apuntar al sistema nervioso. «Aún necesitarás esas otras intervenciones y terapias», dice Saloman. «Lo que podemos hacer es aprovechar el sistema nervioso para mejorar la eficacia de esas otras terapias».
