Reducir el colesterol es una de las formas más efectivas de reducir el riesgo de enfermedad cardíaca, y es posible que pronto sea posible obtener una terapia genética única para mantener bajos los niveles de colesterol y triglicéridos durante toda la vida.
Ésa es la esperanza de un pequeño estudio nuevo dirigido por el Dr. Luke Laffin, cardiólogo preventivo del departamento de medicina cardiovascular de la Clínica Cleveland, y el investigador principal, el Dr. Steven Nissen, presidente de medicina cardiovascular de la Clínica Cleveland. En el ensayo, 15 personas recibieron la innovadora terapia genética. Todos los pacientes tenían colesterol alto, triglicéridos altos o ambos, a pesar de estar tratados con los medicamentos disponibles actualmente, incluidas las estatinas. Recibieron una infusión única de una terapia de edición genética basada en CRISPR diseñada por CRISPR Therapeutics, una empresa que ya cuenta con una terapia CRISPR aprobada para tratar la enfermedad de células falciformes y una forma de beta talasemia. Los participantes recibieron distintas dosis de la terapia CRISPR, ya que el ensayo inicial de Fase 1 fue diseñado para evaluar principalmente si la edición genética era segura y proporcionar pistas sobre su posible eficacia.
Aquellos que recibieron la dosis más alta tuvieron una disminución del 50% en sus niveles de LDL, o colesterol malo que puede contribuir a enfermedades cardíacas, en comparación con cuando comenzaron el estudio, y una caída del 55% en sus niveles de triglicéridos después de seis meses.
«Mi opinión es que esto es algo muy importante», dice Nissen. «Esta es la primera vez que alguien edita un gen relacionado con el metabolismo del colesterol y publica los resultados en una revista revisada por pares. Y los resultados son bastante espectaculares».
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El tratamiento se dirige a un gen llamado ANGPTL3, que los científicos han descubierto previamente que está mutado en personas que tienen niveles bajos de colesterol y triglicéridos; este tipo de mutación parece reducir las tasas de enfermedades cardíacas, sin estar relacionada con otros problemas de salud. En las personas que no tienen la mutación, los investigadores especulan que la alteración de este gen con CRISPR cortándolo lo hace no funcional, lo que potencialmente conduce a niveles más bajos de colesterol y triglicéridos.
Eso es lo que el equipo de Cleveland observó en los primeros pacientes que recibieron la terapia. La infusión CRISPR incluía un paquete de instrucciones genéticas, encerradas en una partícula de grasa, que contenía instrucciones para encontrar las células del hígado donde se produce el colesterol. Dentro de la partícula había un juego de tijeras moleculares con instrucciones genéticas específicas para cortar el gen ANGPTL3.
Al medir los niveles de proteína producida por el gen en la sangre, los investigadores verificaron que la alteración genética estaba haciendo su trabajo. «Confirmamos que había menos ANGPTL3 (proteína) al eliminar el gen», dice Sam Kulkarnidirector ejecutivo de CRISPR Therapeutics, que patrocinó el estudio. «Y fue en una forma muy dependiente de la dosis: cuanto mayor era la dosis, más bajos eran los niveles de ANGPTL3 que veíamos».
El equipo de investigación ve varios beneficios potenciales en la terapia basada en CRISPR sobre los tratamientos actuales. Muchas personas con niveles altos de colesterol, por ejemplo, dependen de las estatinas, pero tienen que tomar una pastilla todos los días. Los estudios han demostrado que aproximadamente la mitad de las personas que inician el tratamiento con estatinas lo suspenden después de un año debido a efectos secundarios y dificultades para cumplirlo. Una forma más potente de abordar el colesterol implica otro gen implicado en el metabolismo del colesterol, el PCSK9. La proteína PCSK9 degrada los receptores que tienen las células para el LDL, lo cual es importante para eliminar el LDL de la sangre; La inhibición de la proteína permite que más células retengan los receptores y contribuye a reducir los niveles de LDL. Existen varios tratamientos aprobados que inhiben la actividad de PCSK9, pero requieren inyecciones periódicas y su cumplimiento aún puede ser un desafío. Además, PCSK9 solo aborda el colesterol, mientras que ANGPTL3 reduce tanto el LDL como los triglicéridos.
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Los estudios en animales realizados por CRISPR Therapeutics muestran que los monos tratados con la edición genética mantuvieron bajos sus niveles de colesterol y triglicéridos durante dos años; El estudio actual en humanos mostró que las personas podían mantener el control de los lípidos durante hasta seis meses, y la compañía planea realizar un seguimiento a largo plazo. (La FDA recomienda, pero no exige, 15 años de seguimiento para las terapias de edición genética, incluidas las que involucran CRISPR).
CRISPR tiene un enorme poder para proporcionar tratamientos únicos para afecciones basadas en genes, pero ese potencial también conlleva riesgos. Intellia Therapeutics, que estaba estudiando un tratamiento CRISPR para una rara enfermedad cardíaca genética, detuvo su ensayo después de que los participantes desarrollaron una toxicidad hepática grave.
Kulkarni dice que no todos los enfoques CRISPR son iguales, y cada empresa desarrolla su propio paquete de entrega y edición de genes. «Hemos realizado mejoras en todos los componentes de nuestra terapia CRISPR», afirma. «Y hemos sido absolutamente minuciosos para asegurarnos de que no hubiera ninguna edición fuera del tejido y que toda la edición ocurriera en el hígado y en ningún otro lugar, y que incluso en el hígado, no recibiéramos una edición donde no deberíamos».
Un participante en el ensayo actual murió seis meses después de recibir la terapia, pero Nissen dice que el paciente tenía una enfermedad aterosclerótica avanzada y «nadie involucrado piensa que (la muerte) tuvo algo que ver con la terapia. Aún así, se requiere vigilancia aquí. Estos son resultados prometedores, pero (la terapia) necesita ser estudiada en una población de pacientes más grande».
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Tanto Kulkarni como los médicos involucrados en el estudio creen que una población más amplia de personas con colesterol y triglicéridos altos algún día podría beneficiarse de la terapia CRISPR. Si bien el estudio actual se centró solo en aquellos que no podían controlar sus lípidos, la edición genética única podría expandirse a más personas para ayudarlas a controlar el colesterol y los triglicéridos e incluso protegerlas de sufrir eventos cardíacos. «Si tenemos a alguien de entre 30 y 40 años con antecedentes familiares graves de enfermedad coronaria, sabemos que es posible que estos pacientes no estén tomando terapias preventivas como las estatinas, ya que sabemos que el 50% las suspende», dice Laffin. «Si existe un tratamiento único que pueda reducir el colesterol durante toda la vida, sería un sueño».
Kulkarni dice que la compañía planea pasar a la siguiente fase de estudios con un grupo más grande de pacientes, centrándose primero en aquellos que no han respondido a las terapias actuales para reducir los lípidos, pero eventualmente estudiando la terapia como una forma de prevenir enfermedades cardíacas en personas que podrían estar en mayor riesgo pero que aún no han tenido ningún síntoma. «Si me preguntas dónde estará el mundo dentro de 20 años, veo a alguien con alto riesgo de enfermedad cardíaca que, a los 30 años, recibe esta terapia de edición genética para no sufrir enfermedades cardíacas en el futuro», dice. «No tendrán que esperar hasta los 50 años y sufrir un ataque cardíaco para recibir este tratamiento. De alguna manera, CRISPR de vanguardia debería ser la primera línea de defensa».
Si los resultados de la siguiente fase de estudios son igualmente alentadores, es posible que no esté lejos una terapia de edición genética para controlar los lípidos. «No puedo contener mi entusiasmo por la capacidad de reparar este gen y cambiar los lípidos de forma permanente», dice Nissen. «Hay muchas personas a las que simplemente no podemos tratar por completo. Si podemos hacer esto una vez, entonces las personas tendrán potencialmente beneficios para toda la vida».
